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四肖中特心水资料网址:2019年全球EGFR抑制劑市場走向

2019-5-23 作者:司鐵   來源:CPhI制藥在線 我要評論0

發病率和死亡人數最多的腫瘤-肺癌,是無數患者的夢魘,也因此成為了醫藥研發的焦點,市場的必爭之地,期間誕生了眾多靶向藥物與腫瘤免疫單抗。EGFR抑制劑無疑是靶向藥物的代表,患者數目、新藥研發進展都是其他藥物難以匹及的。

羅氏、阿斯利康、輝瑞等巨擘涌入后導致紛爭不斷;貝達"兩彈一星"藥物強勢介入、艾森、豪森等國內藥企蠢蠢欲動,EGFR抑制劑市場暗潮涌動,競爭激烈。

一、 EFGR突變

EGFR 突變是 非小細胞肺癌NSCLC)最常見的驅動基因,大約17%的NSCLC患者發生EGFR突變,中國等亞洲國家突變概率高達30%以上。

EGFR突變主要發生在18~21號外顯子,其中19號外顯子的缺失突變和21號外顯子的L858R點突變是最常見的EGFR突變亞型,占所有突變類型的90%,稱為EGFR基因的敏感突變。針對于上述EGFR突變研發的第一代EGFR抑制劑(吉非替尼、厄洛替尼和??頌婺幔?,采用與ATP競爭性結合的方式,對于在19號外顯子的缺失突變和21號外顯子的點突變的EGFR進行抑制。



一代EGFR抑制劑雖然在客觀緩解率、副作用上都要優于最開始一線用藥-化療藥物,不過依舊存在諸多問題:除了會競爭性抑制突變的EGFR蛋白,也能抑制正常細胞的EGFR功能,導致皮疹、腹瀉和無食欲這些副作用的產生;透過血腦屏障能力不佳,對于發生腦轉移的患者束手無策;大部分患者都會在使用藥物1-2年出現抗藥性,這也是一代抑制劑最大的bug。

具體耐藥機制:

① 一代EGFR-TKIs結合的氨基酸片段發生了T790M突變,導致耐藥,占比為50%。

② 腫瘤細胞可以其他代謝通路來彌補EGFR突變被抑制,可以通過c-Met、HER2、KRAS等通路,占比為20%。

③ 目前還沒有占到準確的耐藥機制,占比30%。

根據一代藥物導致E790M突變情況研發的第二、三代抑制劑,其設計思路與作用機制迥異,相差甚遠。

第二代開發的邏輯是:如果藥效更好,或許耐藥性會出現更晚,甚至是沒有。因此第二代EGFR抑制劑采用了共價結合的方式對EGFR進行不可逆的抑制。由于第二代EGFR抑制劑采用的是不可逆結合的方式,臨床治療中顯示出了更強的抑制作用,不過第二代抑制劑并沒有解決T790M耐藥突變的問題。

三代EGFR抑制劑就在巨大的需求和矚目下應運而生,2015年橫空出世的奧希替尼俘粉無數,顯著的療效受到了業界抑制好評,其研發代號9291在行業享譽盛名。

奧希替尼除了能夠解決T790M突變耐藥突變的情況;還能靶向EGFR基因突變(包括18,19,21突變),扮演一代抑制劑的角色;同時奧希替尼具有更好的選擇性,對野生型的EGFR蛋白作用弱,皮疹等副作用更??;最為關鍵的是,它還對于腦轉移有效。

副作用小、療效顯著、目標人群精準、對腦轉移有效,奧希替尼完美解決了吉非替尼等一代抑制劑的三個問題。

二、 EGFR全球市場

EGFR抑制劑儼然已成為肺癌領域最大的靶向藥物,眾多的患者數目孕育著巨大的市場空間。

一代EGFR抑制劑伴隨著眾多藥企的介入和專利到期的問題,不復當年之勇,市場出現疲態,開始走向下滑。全球最為暢銷的厄洛替尼連年下跌,2018年更是大跌36%,銷售額僅為5.38億美元;在中國銷售最佳的吉非替尼目前來看沖擊不大;貝達的??頌婺嵩詡復渭鄹竦髡?,2018年稍有回暖,不過隨著國內仿制藥相繼上市,增長也難以為繼。



由于阿法替尼與達克替尼的財報數據尚未披露,不過從未來發展來看,2018年9月批準上市的達克替尼無疑將成為其中的佼佼者。在ARCHER 1050試驗中,達克替尼頭對頭挑戰吉非替尼,達克替尼不僅提高了PFS (14.7 vs9.2個月),也成為首個顯著提高OS的抑制劑 (34.1 vs26.8個月),目前臨床試驗進行到III期,有望取代一代抑制劑的一線治療地位。

2015年上市的奧希替尼憑借療效上的優勢,異軍突起,市場業績接連攀升,2018年更是拿下了18.6億美元的成績,躋身一線重磅炸 彈行列。在大型雙盲臨床III期研究,奧希替尼在療效上完爆了一代EGFR抑制劑,被FDA批準為EGFR敏感突變肺癌的一線治療。為了驗證一線使用奧希替尼要比一代耐藥后使用奧希替尼效果更好,阿斯利康開展了代號為FLAURA的大型臨床研究,從目前的趨勢來看,一線就直接使用奧希替尼的患者顯然收益更好,其具體數據將在今年9月的歐洲腫瘤年會披露。



臨床用藥上,2018年初FDA已經批準了奧希替尼用于EGFR敏感突變肺癌的一線治療。在隨后的2019 V3版美國的肺癌治療指南(NCCN指南)里,奧希替尼更是被列為一線治療的首選。其先后推薦順序為奧希替尼、吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼以及達克替尼。



療效上的優勢、競爭者的缺乏、一線用藥的推薦,奧希替尼在未來數年間將保持高速的增幅。根據EvaluatePharma公司的預測,奧希替尼有望在2024年躋身到腫瘤藥物TOP10榜單中,拿下近40億美元的佳績。

三、 國內EGFR抑制劑競爭情況

由于厄洛替尼和吉非替尼專利到期,國內一代EGFR抑制劑市場競爭已經進入了白熱化的階段。在去年4+7帶量采購中,原研公司阿斯利康正面PK掉齊魯公司,降價76%捍衛了吉非替尼的市場采購份額,成為了采購中唯二的外企公司。而貝達公司的??頌婺崍菩喜⒉徽加攀?,這次仿制藥競標導致的價格下跌也會波及到??頌婺岬腦齔?。

阿斯利康在4+7帶量采購中"處心積慮"拿下吉非替尼的市場采購,醉翁之意不在酒,無疑是為了手頭重磅產品奧希替尼。阿斯利康已經接替輝瑞成為了國內外企的龍頭老大,2018年中國市場全年收入達到37.95億美元(超過250億元),增長了28%,占總收入的比重也從2017年的13.2%進一步提升到17.2%,而其中最為重要的則是腫瘤藥板塊。

因此吉非替尼的妥協無疑是為了更好保證阿斯利康拳頭產品奧希替尼的高速增長。2018年10月,奧希替尼降價71%的幅度被納入了《國家基本醫療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄》乙類范圍。手握吉非替尼的采購優先權和進入醫保目錄的奧希替尼,阿斯利康在國內EGFR抑制劑市場游刃有余,在未來幾年都會獲得高速的增幅。

三代EGFR抑制劑市場的大獲成功也吸引著國內諸多藥企的介入,針對于T790M突變的藥物市國內EGFR抑制劑研發的主流,其中艾森公司的馬來酸艾維替尼和豪森的甲磺酸奧美替尼都已經進入了NDA申請階段。艾森自主研發的國內首個三代EGFR抑制劑馬來酸艾維替尼,進展最為迅速,有望在2019年下半年上市。而豪森的甲磺酸奧美替尼頗有貝達的"??頌婺?意味,將分子吲哚上一個甲基用環丙基替代,極大保證了藥物的療效。



至今最好的EGFR抑制劑奧希替尼通過一系列大規模臨床試驗已經榮膺了NSCLC一線用藥,目前在國內臨床用藥也逐漸成為了首選,18年奧希替尼降價71%進入了醫保目錄,這也給國內三代EGFR抑制劑帶來了諸多挑戰。不過,滄海橫流方顯英雄本色,下一個"??頌婺?的傳奇又將由哪個國內藥企開啟,我們將拭目以待吧!



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